Maladies auto-inflammatoires : nouvelles perspectives physiopathologiques et diagnostiques

Résumé

Les maladies auto-inflammatoires (MAI) constituent un groupe hétérogène d’affections rares caractérisées par une activation inappropriée de l’immunité innée, responsable d’épisodes récurrents ou persistants d’inflammation systémique stérile. Leur compréhension a considérablement progressé grâce aux avancées de la génétique moléculaire et du séquençage à haut débit, permettant l’identification de nombreuses formes monogéniques et une classification fondée sur les voies physiopathologiques impliquées. Chez l’enfant, ces maladies représentent une cause importante de fièvres récurrentes inexpliquées et d’inflammation chronique, avec des présentations cliniques souvent hétérogènes associant atteintes cutanées, articulaires, digestives, séreuses, oculaires, neurologiques, pulmonaires ou vasculaires.

Les inflammasomopathies, incluant notamment la fièvre méditerranéenne familiale, les syndromes périodiques associés à la cryopyrine, le déficit en mévalonate kinase, le syndrome PAPA et les maladies associées à NLRC4, NLRP1 ou NLRP12, résultent d’une activation excessive de l’inflammasome et d’une production accrue d’interleukine-1β et/ou d’interleukine-18. Les interféronopathies de type I, telles que le syndrome d’Aicardi-Goutières, SAVI et CANDLE/PRAAS, sont liées à une activation chronique de la voie des interférons de type I. Les NF-κBopathies, les cytokinopathies, le TRAPS, le déficit en ADA2 et les anomalies de l’ubiquitination, de la mort cellulaire ou du cytosquelette élargissent encore le spectre physiopathologique des MAI.

Le diagnostic repose sur une démarche structurée combinant l’analyse du phénotype, l’exclusion des diagnostics différentiels, l’évaluation biologique de l’inflammation et l’utilisation raisonnée de biomarqueurs d’orientation, tels que la protéine amyloïde sérique A, l’IL-18 et la signature interféron. Les panels multigéniques, l’exome et, dans certaines situations, le génome occupent une place croissante dans la confirmation diagnostique, mais l’interprétation des variants de signification inconnue nécessite une confrontation rigoureuse aux données cliniques, biologiques, familiales et fonctionnelles. L’identification précise du mécanisme moléculaire permet aujourd’hui de proposer des traitements ciblés, notamment les inhibiteurs de l’IL-1, les anti-TNF et les inhibiteurs de JAK, ouvrant la voie à une prise en charge personnalisée des enfants atteints de MAI.